引言

脂質(zhì)納米顆粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）是目前遞送mRNA藥物的核心技術(shù)平臺(tái)，其通過(guò)模擬細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)核酸的高效遞送。本文將從LNP的組成、跨膜運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵步驟及分子機(jī)制展開(kāi)專業(yè)解析。

一、LNP的組成與結(jié)構(gòu)特性

LNPs由以下核心組分構(gòu)成：

1.陽(yáng)離子脂質(zhì)/可電離脂質(zhì)（如SM-102、ALC-0315）

功能：在酸性條件下帶正電荷，通過(guò)靜電作用結(jié)合帶負(fù)電的mRNA；在生理pH下呈中性，降低毒性。

關(guān)鍵作用：驅(qū)動(dòng)LNP自組裝，形成包裹mRNA的核殼結(jié)構(gòu)。

2.輔助脂質(zhì)（如DSPC、膽固醇）

DSPC（二硬脂酰磷脂酰膽堿）：增強(qiáng)膜穩(wěn)定性，促進(jìn)與靶細(xì)胞膜融合。

膽固醇：調(diào)節(jié)脂雙層流動(dòng)性，提高LNP的血清穩(wěn)定性。

3.PEG化脂質(zhì)（如DMG-PEG2000）

功能：通過(guò)空間位阻效應(yīng)減少LNP聚集，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間；調(diào)控顆粒大小（通常為60-100 nm）。

二、LNP遞送mRNA的跨膜運(yùn)輸過(guò)程

1. 細(xì)胞靶向與內(nèi)吞作用（Endocytosis）

靶向機(jī)制：LNPs通過(guò)被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）或主動(dòng)靶向（配體修飾）富集于目標(biāo)細(xì)胞（如肌肉細(xì)胞、免疫細(xì)胞）。

內(nèi)吞途徑：LNP通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞（Clathrin-mediated endocytosis）或膜微囊內(nèi)吞（Caveolae-dependent uptake）進(jìn)入細(xì)胞，形成早期內(nèi)體（Early Endosome）。

2. 內(nèi)體逃逸（Endosomal Escape）

pH敏感機(jī)制：

內(nèi)體酸化（pH降至5.0-6.0）觸發(fā)可電離脂質(zhì)質(zhì)子化，導(dǎo)致LNP結(jié)構(gòu)重組。

陽(yáng)離子脂質(zhì)與內(nèi)體膜陰離子磷脂（如磷脂酰絲氨酸）結(jié)合，通過(guò)“質(zhì)子海綿效應(yīng)”或膜融合破壞內(nèi)體膜，釋放mRNA至胞質(zhì)。

3. mRNA的胞質(zhì)釋放與翻譯

釋放機(jī)制：脂質(zhì)膜解體后，mRNA通過(guò)擴(kuò)散或分子伴侶輔助進(jìn)入核糖體。

翻譯啟動(dòng)：游離mRNA利用真核翻譯起始因子（eIF4E/eIF4G復(fù)合物）啟動(dòng)蛋白合成（如新冠病毒疫苗中的S蛋白）。

三、關(guān)鍵分子機(jī)制與優(yōu)化策略

1. 內(nèi)體逃逸效率的調(diào)控

使用含不飽和尾鏈的脂質(zhì)（如DLin-MC3-DMA），增強(qiáng)膜融合能力。

引入pH敏感多肽（如GALA肽）輔助膜破壞。

2. 降低免疫原性

優(yōu)化PEG化脂質(zhì)比例，避免加速血液清除（ABC現(xiàn)象）。

純化工藝去除游離mRNA，減少TLR7/8激活風(fēng)險(xiǎn)。

3. 組織特異性遞送

調(diào)整LNP表面電荷（近中性ζ電位）以靶向肝細(xì)胞；修飾GalNAc配體靶向肝細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）。

四、技術(shù)挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

挑戰(zhàn)：肺、腦等組織的遞送效率低；長(zhǎng)期重復(fù)給藥可能誘發(fā)抗PEG抗體。

前沿進(jìn)展：

開(kāi)發(fā)可生物降解脂質(zhì)（如酯鍵修飾脂質(zhì)），降低毒性。

利用AI設(shè)計(jì)新型脂質(zhì)庫(kù)，優(yōu)化LNP成藥性。

結(jié)論

LNP遞送mRNA的跨膜過(guò)程是物理化學(xué)作用與細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制的精密協(xié)同，其核心在于動(dòng)態(tài)調(diào)控脂質(zhì)-膜相互作用。該技術(shù)的突破已推動(dòng)mRNA疫苗與基因治療進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化時(shí)代，但精準(zhǔn)遞送與長(zhǎng)期安全性仍需持續(xù)優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)

Hou, X. et al. (2021). Nature Reviews Materials 6, 1078-1094.

Cullis, P.R. & Hope, M.J. (2017). Molecular Therapy 25, 1467-1475.

自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)LNP脂質(zhì):

• DHA-1、DHA-5、DHA-6(ALC-0315類似物)
• mPEG-DTA-1、mPEG-DTA-4(ALC-0159類似物)
• SNP25-1、SNP26-1、SNP17-4(ALC-0315類似物)

中美雙報(bào)（CDE/DMF）：

mPEG-DMG	mPEG-DTA-2K(ALC-0159)*	DHA(ALC-0315)*	HUO(SM-102)*
膽固醇	MC3	DOPE	mPEG-DTA-1
DHA-1	DSPC	DOTAP-Cl

定制結(jié)構(gòu)：

ALC-0366*	C12-200*	Lipid5*	mPEG-DPPE
OT13*	LP-01*	DSPE-PEG-Galnac	GalNAc-L96

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